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Importanza del monitoraggio della risposta



Nei pazienti con LMC, l'introduzione di terapie farmacologiche notevolmente efficaci - quali gli inibitori delle tirosinchinasi (TKI) - ha reso sempre più importante un monitoraggio attento e preciso della risposta al trattamento. L'ampliarsi delle opzioni disponibili, infatti, consente di modificare tempestivamente la strategia terapeutica non appena si identifica una perdita della risposta o un eventuale insuccesso della terapia adottata.

Diversi tipi di risposta
La risposta della LMC alle terapie si può esaminare a diversi livelli: ematologico, citogenetico e molecolare. La risposta ematologica viene valutata mediante un prelievo di sangue periferico ed è definita completa (remissione di malattia) quando i globuli bianchi sono inferiori a 10.000/mm3, le piastrine sono inferiori a 450.000/mm3, non vi sono cellule immature nel sangue del paziente e non sono presenti ingrossamento della milza nè altri segni o sintomi della malattia. La risposta citogenetica viene valutata mediante la biopsia del midollo osseo e la sua definizione si basa sulla percentuale di cellule con positività del cromosoma Philadelphia (Ph), caratteristico della malattia: si distinguono così risposte citogenetiche complete (0% di cellule Ph+), maggiori (1-35%), minori (36-65%), minime (65-95%) o assenti (>95%). La risposta molecolare, infine, si valuta utilizzando un test genetico estremamente specifico denominato PCR (Polymerase Chain Reaction, cioè reazione polimerasica a catena), che consente di individuare anche un numero ridottissimo di copie dell'oncogene BCR-ABL responsabile della trasformazione leucemica. La risposta molecolare è detta completa quando la PCR non rileva alcuna trascrizione (cioè attività) del gene, mentre è definita maggiore quando l'attività trascrittiva del gene è pari o inferiori allo 0,1%.

Monitoraggio della risposta
Una volta posta la diagnosi e iniziato il trattamento, il follow-up dei pazienti con LMC prevede abitualmente l'esecuzione di un emocromo ogni 2 settimane fino all'ottenimento della risposta ematologica completa, mentre in seguito l'esame viene ripetuto trimestralmente. A 3 e 6 mesi si esamina il quadro midollare per la risposta citogenetica, che si valuta poi ogni 6 mesi finchè non dovesse risultare completa. In quest'ultimo caso, è possibile ripetere l'indagine solo quando ve ne sia l'effettiva necessità. Con cadenza trimestrale viene infine verificata la risposta molecolare con la PCR, che rappresenta l'indicatore più sensibile dell'attività della malattia.

Insuccesso terapeutico e perdita della risposta
In base alle linee guida europee attualmente in uso, e recentemente aggiornate, si definisce insuccesso terapeutico una qualunque delle seguenti condizioni nei pazienti in trattamento con imatinib: assenza di risposta ematologica e di una risposta citogenetica almeno minore (cioè Ph+ < 65%) a 3 mesi; assenza di una risposta citogenetica almeno parziale (cioè Ph+ < 35%) 6 mesi; assenza di una risposta citogenetica completa a 12 mesi; assenza di risposta molecolare maggiore a 18 mesi. La perdita della riposta precedentemente ottenuta, invece, è definita in base alla presenza di uno dei seguenti criteri: perdita della risposta ematologica; deterioramento della risposta citogenetica, con aumento superiore al 10% delle cellule Ph+; aumento della trascrizione di BCR-ABL pari ad almeno 5-10 volte in due occasioni distinte o ad almeno 10 volte in una sola occasione (sebbene su questo punto non vi sia un accordo unanime). I criteri di valutazione per i pazienti in trattamento di seconda linea con gli inibitori di seconda generazione sono simili, ma richiedono risposte più rapide, trattandosi di farmaci più potenti. In caso di risposta insoddisfacente al trattamento nei pazienti con LMC, il clinico dovrà prendere decisioni terapeutiche appropriate per offrire al paziente le massime probabilità di raggiungere una risposta adeguata o di ripristinare l'eventuale risposta soddisfacente già ottenuta in precedenza. Risulta dunque evidente il ruolo essenziale svolto da un monitoraggio attento, preciso e puntuale, che permetta di cogliere al loro primo apparire i segni di una ripresa della malattia e/o di un'insufficiente efficacia della strategia terapeutica prescelta.

Bibliografia

  • Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Chronic myeloid leukemia: An update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009, 27:6041-51.
  • National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia. V.2.2010. http: //www.nccn.org.
  • Mauro MJ. Tailoring tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukemia. Cancer control 2009; 16: 108-121.
  • Hoffman et al. Hematology - Basic principles and practice. Churchill Livingstone Elsevier, 2009.

Ultimo aggiornamento: Ottobre 2010



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