Focus

Fasi accelerate e fasi blastiche

La storia naturale della leucemia mieloide cronica (LMC) è stata ben caratterizzata già diverse decine di anni fa. In assenza di trattamento, la malattia evolve da una fase cronica, di relativa quiescenza, a una fase accelerata e infine a una crisi blastica. In circa un quarto dei pazienti, la fase blastica si manifesta senza il verificarsi di una fase accelerata precedente.

Fase accelerata
La fase accelerata (AP) è caratterizzata abitualmente dalla comparsa di sintomi quali febbre, sudorazione notturna, perdita di peso e dolore alle ossa, uniti alla perdita di efficacia delle terapie convenzionali, all'aumento del numero di cellule immature nel midollo osseo e nel sangue periferico e all'evidenza di alterazioni cromosomiche. L'OMS definisce questo stadio della LMC in base alla presenza di uno o più dei seguenti reperti: a) percentuale di blasti (cellule immature) nel midollo osseo o nel sangue periferico pari al 10-19%; b) percentuale di basofili nel sangue periferico pari o superiore al 20%; c) conta piastrinica persistentemente inferiore a 100 x 10⁹/l o superiore a >1000 x 10⁹/l, indipendentemente dalla terapia; d) aumento di dimensioni della milza e aumento dei globuli bianchi nel sangue periferico, indipendentemente dalla terapia; e) segni di evoluzione clonale (cioè comparsa di un'anomalia genetica aggiuntiva che non era presente al momento della diagnosi). Le alterazioni citogenetiche associate più frequentemente all'evoluzione della malattia sono un cromosoma Philadelphia aggiuntivo, la trisomia 8 (presenza di tre copie del cromosoma 8 invece di due), l'isocromosoma 17q (cromosoma anomalo formato dalla duplicazione di uno dei due bracci del cromosoma, che sostituisce l'altro) e la trisomia 19.

Fase blastica
La crisi blastica (BC) della LMC ha caratteristiche simili a quelle della leucemia acuta. L'OMS definisce la BC in base alla presenza di uno o più dei seguenti reperti: a) percentuale di blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico pari o superiore al 20%; b) presenza di ampi aggregati o gruppi di blasti alla biopsia del midollo osseo; c) sviluppo di blasti al di fuori del midollo osseo. In circa un terzo dei pazienti i blasti hanno un aspetto linfoide (cioè somigliante a quello dei progenitori dei linfociti), mentre nei due terzi rimanenti hanno un aspetto mieloide (cioè somigliante a quello dei progenitori di tutti gli altri globuli bianchi) o indifferenziato (cioè senza caratteristiche distintive particolari). Le sedi extramidollari più frequentemente interessate dalla BC sono la pelle, i linfonodi, la milza, le ossa e il sistema nervoso centrale, ma la fase blastica può coinvolgere qualunque altro distretto corporeo.

I farmaci molecolari nelle fasi accelerate e blastiche
Le terapie molecolari mirate - quali imatinib, dasatinib e nilotinib - si sono dimostrate attive e globalmente ben tollerate nei pazienti con LMC in fase accelerata o blastica. Imatinib, capostipite degli inibitori delle tirosinchinasi (TKI), consente di ottenere tassi di risposta complessiva pari a circa l'80% nella AP e al 50% nella BC, con risposte citogenetiche "maggiori" che si attestano rispettivamente intorno al 25% e al 15%. Tra i TKI di seconda generazione, dasatinib è stato impiegato sia in fase accelerata sia in fase blastica, in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib (dasatinib è indicato nei pazienti in fase blastica linfoide resistenti o intolleranti a precedente terapia, non necessariamente comprendente terapia con imatinib). Nella AP, il farmaco è risultato associato a tassi di risposta ematologica di circa l'80%, con risposte "maggiori" e risposte "complete" pari rispettivamente al 64% e al 45%; le risposte citogenetiche "maggiori" e "complete" sono state invece del 39% e 32%. Nella BC, dasatinib ha indotto il 31-34% di risposte ematologiche "maggiori" e il 31-50% di risposte citogenetiche "maggiori", a seconda del tipo di crisi blastica in corso (linfoide o mieloide). I risultati ottenuti con nilotinib nella AP (il farmaco non è attualmente indicato per la BC) sono stati invece i seguenti: 50% di risposte ematologiche totali (con 30% di risposte "complete") e 30% di risposte citogenetiche "maggiori" (con 20% di risposte "complete").
Questi dati dimostrano quale prezioso contributo siano in grado di fornire queste terapie per la modificazione della storia naturale della LMC, il prolungamento della sopravvivenza e il miglioramento della qualità di vita dei pazienti.

Bibliografia

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Ultimo aggiornamento: Ottobre 2010