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La rivoluzione dei farmaci molecolari

Fino al 1999, la LMC ha occupato un posto particolare nella storia dell'ematologia come la prima neoplasia ematologica in cui era stata individuata una precisa alterazione molecolare, responsabile dell'insorgenza della malattia. Tale alterazione, la traslocazione reciproca tra i cromosomi 9 e 22 che prende il nome di cromosoma Philadelphia, era presente in più del 90% dei pazienti e la sua scoperta nel 1973 rappresentava la prova del principio secondo cui tutte le malattie tumorali derivano da una alterazione a livello del DNA cellulare. Nel caso della LMC, lo scambio di materiale genetico fra i due cromosomi 9 e 22 portava alla creazione di una nuova proteina con attività tirosin-chinasica, denominata BCR-ABL, non presente nelle cellule normali e la cui attività era responsabile in primis della proliferazione incontrollata della cellula leucemica.
La rilevanza pratica di tale scoperta è risultata evidente proprio nel 1999, quando è stata dimostrata l'efficacia terapeutica di imatinib, un farmaco disegnato in laboratorio per contrastare in modo specifico gli effetti di quell'evento molecolare. Al contrario di quanto era stato fatto fino ad allora, cercando di curare le neoplasie ematologiche con farmaci aspecifici, dannosi per tutte le cellule in attiva proliferazione dell'organismo e che colpivano le cellule leucemiche insieme a quelle normali, per la prima volta si era partiti dalla specifica alterazione responsabile della malattia e si era trovato il modo di bloccarla. L'imatinib agisce solo sulle cellule leucemiche, è molto meno tossico dei chemioterapici utilizzati fino ad allora e, aspetto non secondario, si assume per via orale. Il suo meccanismo d'azione si basa sull'inibizione specifica della proteina BCR-ABL, di cui blocca l'attività, portando così alla morte per apoptosi della cellula leucemica.

La "pallottola magica"
Salutata come una rivoluzione nella terapia delle malattie neoplastiche, in grado di colpire in maniera mirata solo le cellule malate, l'introduzione dell'imatinib è stata seguita dalla messa a punto di altri farmaci cosiddetti molecolari, tutti diretti verso le specifiche alterazioni genetiche che nel corso degli ultimi anni sono state individuate come responsabili delle diverse forme di patologie neoplastiche, non solo ematologiche. Mentre le ricerca riesce a individuare sempre nuovi meccanismi molecolari in grado di provocare la trasformazione in senso neoplastico di una cellula, questi meccanismi sono divenuti tutti potenziali bersagli terapeutici da sfruttare per la messa a punto di terapie mirate. Alcuni di questi farmaci sono già arrivati alla sperimentazione clinica, dimostrando la propria efficacia terapeutica. Tuttavia, nella maggior parte delle tumori, i bersagli molecolari individuati non presentano le caratteristiche uniche della proteina BCR-ABL nella LMC, di costituire cioè una alterazione genetica responsabile di per sè della genesi della malattia e come tale presente in tutti pazienti, ma costituiscono piuttosto eventi secondari e rilevabili solo in una percentuale variabile dei casi. Per questo, la rivoluzione effettuata dall'imatinib nella LMC, definita ai tempi della scoperta come la "pallottola magica" contro il cancro, non possiede ancora equivalenti nelle altre patologie neoplastiche.

La rivoluzione continua
Intanto, nell'ambito della LMC, la ricerca continua e nuovi inibitori di BCR-ABL di seconda generazione, più potenti e in grado di agire anche nei casi resistenti all'imatinib, si sono aggiunti all'armamentario terapeutico.
Dasatinib e nilotinib, i nuovi inibitori di BCR-ABL oggi disponibili per il trattamento della LMC, rappresentano l'ulteriore evoluzione della rivoluzione iniziata con imatinib. Anche questi farmaci sono stati disegnati in laboratorio per inibire in modo selettivo la proteina BCR-ABL, modificando opportunamente la struttura del farmaco capostipite così da ottenere una maggiore capacità di agire anche sulla forme mutanti e superare così la resistenza. Dasatinib è circa 300 volte più potente di imatinib ed è attivo su quasi tutte le mutazione conosciute.
I grandi successi terapeutici ottenuti nella LMC non fermano la ricerca. Le conoscenze sui meccanismi molecolari alla base non solo della genesi della malattia, ma anche della trasformazione in senso blastico e dell'emergere di mutanti resistenti sono in continuo aumento, e nuovi rivoluzionari sviluppi non possono essere esclusi. La storia di 140 anni di sforzi per trattare e curare la LMC, sebbene giunta ad un decisivo punto di svolta, potrebbe non essere terminata.

Referenze:

• Hehlmann R et al. Chronic myeloid leukemia: a model for oncology. Ann Hematol 2005, 84:487-97.
• An X et al. BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors in the treatment of Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia: a review. Leuk Res 2010, 34:1255-68.

Ultimo aggiornamento: Marzo 2011