La parola al clinico
La svolta dei farmaci intelligenti
La leucemia mieloide cronica (LMC) è un tumore del sangue, è multifasico con una fase cronica in genere asintomatica che dura circa 4-6 anni, una accelerata di circa 9-12 mesi e una trasformazione finale in crisi blastica che dura 3-6 mesi, con peggioramento dei sintomi e generale. Vediamo quali sono le possibilità terapeutiche, illustrate da Massimo Breccia, ematologo del Policlinico Umberto I di Roma.
Qual è il razionale della terapia rispetto alla patogenesi?
La malattia è caratterizzata da una specifica traslocazione tra i cromosomi 9 e 22, che da luogo al riarrangiamento genico BCR-ABL con produzione di una proteina (p210) ad attività tirosin-chinasica, verosimilmente causa del processo leucemogeno. Con gli inibitori tirosin-chinasici si agisce su questa proteina, impedendone la funzionalità e permettendo la morte della cellula portatrice, detta Philadelphia positiva.
Come agivano le terapie tradizionali e che cosa ha segnato un cambiamento, come si può intervenire nelle varie fasi?
Prima degli anni '60 la LMC si trattava con terapia radiante splenica (della milza), poi fino agli anni '80 con terapia citoriduttiva, entrambe non risolutive. Nei primi anni '80 si è introdotto il trapianto di midollo osseo allogenico (da donatore), unica forma curativa risolutiva e a seguire l'interferon-alfa, che agisce sul compartimento immunitario e ha determinato risposte citogenetiche complete nel 15-20% dei pazienti. Un cambiamento radicale è avvenuto nei primi anni '90 con la scoperta dell'imatinib, dimostratosi efficace contro una serie di proteine ad attività tirosin-chinasica come la BCR-ABL e anche altre. Oggi è il farmaco di prima scelta per la fase cronica; la fase accelerata e la crisi blastica si possono trattare con imatinib ad alto dosaggio seguito da chemioterapia e trapianto dove possibile (limiti di età e donatore compatibile).
Come agiscono esattamente i farmaci "biologici"?
L'imatinib rappresenta il primo esempio di farmaco mirato, definito, infatti, "target therapy" perchè riconosce ed elimina solo le cellule con l'anomalia molecolare, quindi le Philadelphia positive, senza effetti rilevanti sulle negative. L'imatinib si lega in corrispondenza del BCR-ABL e blocca l'attività tirosin-chinasica e la capacità fosforilante della proteina".
Quali cambiamenti hanno prodotto rispetto a risposte, progressione, sopravvivenza, necessità di trapianto di midollo?
I risultati dello studio IRIS con un'osservazione giunta a sei anni hanno dimostrato come più del 90% dei malati ha ottenuto una risposta citogenetica maggiore, rispetto al 15% con l'interferon-alfa. Le sopravvivenze attuali senza progressione e senza eventi sono il 93% e l'83% rispettivamente, la sopravvivenza totale l'88%. Circa il 30% dei pazienti ha sospeso definitivamente il farmaco per inefficacia o intolleranza grave e l'incidenza di resistenza in fase cronica è stimata intorno al 14-15%. La necessità di ricorrere al mielotrapianto nella fase cronica è bassa, considerando anche la possibilità di una terapia con inibitori di seconda generazione (dasatinib e nilotinib) per soggetti resistenti a imatinib.
Queste nuove terapie sono accessibili a tutti e sono rimborsate dal Sistema sanitario nazionale?
Gli inibitori tirosin-chinasici sono prescrivibili in regime ospedaliero con una procedura chiamata file F e sono accessibili a tutti, dopo prescrizione di uno specialista ematologo; sono rimborsabili dal Ssn.
Novembre 2008