La terapia

La rivoluzione dei farmaci molecolari

Il trattamento dei soggetti affetti da LMC è stato rivoluzionato dall'avvento dell'imatinib, un inibitore competitivo delle tirosin chinasi, enzimi specifici la cui azione consiste nell'aggiunta di un gruppo fosfato (fosforilazione) a un'altra molecola. Il farmaco agisce impedendo il legame tra l'enzima stesso e l'ATP, cioè la molecola da cui viene sottratto il gruppo fosfato interessato dalla reazione chimica. Nella LMC, le tirosin chinasi sono responsabili della fosforilazione (e della conseguente attivazione) della proteina prodotta dal gene BCR-ABL, anch'essa un enzima coinvolto nel meccanismo alla base della malattia. Grazie all'azione specifica dell'imatinib, che impedisce il funzionamento di questa proteina enzimatica anomala, si ha a disposizione un trattamento estremamente selettivo, che blocca la proliferazione delle cellule tumorali senza danneggiare le cellule sane, come accade invece con i farmaci convenzionali, che agiscono a livello della replicazione cellulare. Dall'anno in cui è divenuto disponibile in commercio, l'imatinib ha costituito la terapia di elezione nel trattamento dei pazienti con LMC.
Tuttavia, nonostante i vantaggi in termini di sopravvivenza, la maggiore tollerabilità rispetto all'interferone e l'elevato tasso di risposta al trattamento, alcuni pazienti diventano resistenti anche all'imatinib: ciò avviene perchè il DNA delle cellule tumorali è altamente instabile e sviluppa mutazioni puntiformi, alterazioni della sequenza genica che a loro volta provocano una modificazione della sequenza di aminoacidi (cioè della struttura molecolare) nella proteina derivante dal gene coinvolto. Tali mutazioni determinano una variazione della proteina codificata da BCR-ABL, la cui struttura tridimensionale si modifica in modo tale che l'imatinib non è più in grado di interagire con essa, perdendo dunque la propria efficacia. Inoltre, in alcuni pazienti l'assunzione di imatinib è associata a eventi avversi e quindi all'impossibilità di proseguire la terapia.

Il superamento della resistenza all'imatinib
Negli ultimi anni, per superare i limiti correlati all'imatinib, i ricercatori biomolecolari hanno concentrato i propri sforzi nell'individuare nuove molecole selettive che siano efficaci anche nei pazienti con resistenza o intolleranza al farmaco.
Tra queste spicca il dasatinib, che recentemente ha ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio da parte delle autorità europee. Questo farmaco è oltre 300 volte più potente dell'imatinib nell'inibire la proteina BCR-ABL e gli studi in vitro hanno dimostrato che è attivo contro 18 delle 19 mutazioni del gene BCR-ABL responsabili della resistenza all'imatinib. Ciò si riflette in efficacia terapeutica anche nei soggetti con LMC resistenti o intolleranti alla molecola capostipite.
I principali studi clinici condotti con il dasatinib hanno dimostrato tutti l'elevata attività del farmaco. Dopo un primo studio di dimensioni più contenute (84 pazienti), nel quale il dasatinib si è rivelato efficace nel 92% dei pazienti con LMC in fase cronica, nell'82% di quelli in fase accelerata e nell'80% di quelli in fase blastica, è stato condotto un più ampio programma di studi coordinati (programma START) che ha portato all'approvazione della molecola per le attuali indicazioni. Questi studi hanno dimostrato che il dasatinib induce una risposta completa nel 91% dei soggetti con malattia in fase cronica e che è altamente efficace sia nel 64% delle LMC in fase accelerata sia nel 34-42% delle LMC in fase blastica o delle leucemie acute con cromosoma Philadelphia. Uno studio molto recente, in cui sono stati utilizzati diversi dosaggi del farmaco, ha evidenziato infine un tasso di risposta dell'86-92%, confermando anche la buona tollerabilità del dasatinib alle dosi attualmente raccomandate. Gli ottimi risultati della terapia con dasatinib sono dovuti anche alla sua capacità di inibire l'azione di diverse altre chinasi con attività oncogenica (cioè responsabili di malattia), come quelle appartenenti alla famiglia SRC.
Nel contempo, grazie alle moderne tecniche di biologia molecolare, sono in studio altri composti capaci anch'essi di agire selettivamente sulle cellule tumorali, che potrebbero offrire un'ulteriore speranza non solo a chi è affetto da LMC, ma anche a chi soffre di altre forme tumorali nella cui insorgenza sono coinvolte le protein chinasi.

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