La parola al clinico
Dalla prima alla seconda generazione
Nella leucemia mieloide cronica (LMC) la comparsa dei cosidetti inibitori tirosin chinasici ha segnato una svolta in termini di risposte terapeutiche, sopravvivenza, benessere del paziente. Non tutti i problemi comunque sono stati risolti con la prima generazione di questi farmaci, ci possono essere infatti casi di resistenza o d'intolleranza, e questo ha portato allo sviluppo di una seconda generazione, della quale sono attualmente in uso clinico due molecole. Ci illustra brevemente le caratteristiche e i criteri di scelta delle varie opzioni di inibitori tirosin chinasici il dottor Giuseppe Visani, direttore Ematologia e Centro trapianti cellule staminali emopoietiche dell'A.O. San Salvatore, di Pesaro.
Con gli inibitori tirosin chinasici di seconda generazione sono diminuiti i fenomeni di resistenza e intolleranza?
Gli inibitori tirosin chinasici (TKI) di seconda generazione sono stati sviluppati con l'intento di avere a disposizione un'arma efficace per il trattamento dei pazienti in fase cronica resistenti o intolleranti a imatinib. Nilotinib e dasatinib sono in grado di inibire la quasi totalita' dei mutanti resistenti a imatinib, sebbene dasatinib inibisca un range piu' ampio di chinasi. In studi di fase II dasatinib si e' dimostrato efficace in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib, determinando a venti mesi una percentuale di CCYR (risposta citogenetica completa) del 53% nella fase cronica e del 33% nella fase accelerata/crisi blastica. L'emergenza della mutazione T315I rappresenta un problema importante nella terapia della leucemia mieloide cronica, in quanto la sua presenza conferisce resistenza a imatinib, nilotinib e dasatinib.
Come si effettua il monitoraggio per la resistenza e l'intolleranza? Ci sono segni di sospetto per il paziente?
Il monitoraggio per la resistenza si effettua nella normale pratica clinica con il monitoraggio della risposta citogenetica e molecolare. La perdita della risposta a imatinib si accompagna allo studio delle mutazioni di abl che va effettuato subito, quando viene persa la risposta. Il monitoraggio dell'intolleranza si effettua mediante visite mediche ravvicinate in cui il clinico interroga il paziente sugli effetti collaterali della terapia. Inoltre, con il monitoraggio dell'emocromo e degli esami biochimici e' possibile vedere se il malato sviluppa delle tossicità di grado II/III, che configurano, se prolungate nel tempo, un quadro di intolleranza. Il paziente non può accorgersi della resistenza, mentre può rendersi conto che sta diventando intollerante.
In che cosa consiste lo "switch" nella LMC, quando e perchè va effettuato?
Per switch si intende il passaggio da un tirosin chinasico di prima generazione a uno di seconda. Lo switch a un TKI di seconda generazione e' raccomandato in caso di perdita della risposta ematologica o citogenetica, mentre non viene raccomandato secondo le linee guida ELN (European LeukemiaNet) in caso di risposta subottimale o se aumentano i livelli di PCR quantitativa in soggetti in risposta citogenetica completa. In caso di intolleranza, invece, lo switch deve essere valutato caso per caso.
Qual è l'opzione di scelta nei resistenti o intolleranti all'imatinib, quali risposte ottiene e ci sono varie posologie?
Esistono due concrete opzioni di scelta nei pazienti resistenti o intolleranti a imatinib: dasatinib e nilotinib. Dasatinib può essere somministrato ai dosaggi di 70 mg x 2/die o 50mg x 2/die, o 100 mg/die. Il tasso di risposta in fase cronica e' il 53% di CCY R a 24 mesi, ed e' superiore per chi riceve dasatinib all dose di 100 mg/die. Per nilotinib non deve essere assunto cibo circa due ore prima e un' ora dopo l'assunzione del farmaco; questo potrebbe costituire un problema nella gestione praticadel paziente e deve essere tenuto in conto. La maggiore tossicità realmente osservata è ematologica. Le altre tossicità, per entrambi i farmaci, sono ben gestibili con una corretta pratica clinica.
Ci sono margini o strategie per ridurre ulteriormente resistenze e intolleranze?
Sono in fase di sviluppo nuovi farmaci, tra cui nuovi immunomodulanti, che si propongono di superare i meccanismi di resistenza agli inibitori delle tirosin chinasi. Sono inoltre in fase di studio alcuni inibitori selettivi di alcune mutazioni di abl, con risultati, al momento, ancora interlocutori.
Febbraio 2009